基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠亦同十二指肠素（Incretin）是一类在食物营养物质抑制下，由排泄遗传性肝细胞小分子排泄的皮质醇，可通过有助于β肝细胞的雌皮质醇排泄、抑止α肝细胞不合适的十二指肠升糖素排泄、延缓胃排空及抑止激素等多个唯一可积极参与EVA摄入量稳态可调。

在今天的十年从前，基于肠亦同十二指肠素的病人药性品，除此以外十二指肠高摄入量素样小分子 1（GLP-1）激活-HT和二小分子基小分子酶（DPP-4）小分子，加强了对 2 改进型癌症的整体管理。现收尾的病人自由选择除此以外长效 GLP-1 激活-HT、GLP-1 甘氨酸和根基雌皮质醇以通常比例一组的结合抗生素以及静脉植入的可长期以来输液 GLP-1 激活-HT的微改进型箝制涡轮。

愿景，低施打或吸入 GLP-1 甘氨酸有显然已是现实。此外，低施打亦同 GLP-1 排泄剂如通过 G 肽衍生物激活、核法尼醇 X 激活（FXR）以及 G 肽衍生物胆汁酸诱发激活（TGR5）现收尾仍在深入研究收尾。

GLP-1 与其它胃肠皮质醇如 YY 小分子、十二指肠高摄入量素、胃泌素、依赖性亦同雌皮质醇（GIP）、肠亦同十二指肠酶小分子、十二指肠泌素，甲状腺活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱发小分子（PACAP）的结合显然增高 GLP-1 减小摄入量和增重的振荡当。基于肠亦同十二指肠素病人在其它信息技术开发的应当用也受到越来越多的追捧，如 1 改进型癌症、糖生物小分子极度、厌食症、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至脊髓帕金森氏症病变等总体。

因此，在愿景几年基于肠亦同十二指肠素的病人显然并不局限于 2 改进型癌症。这序言是 Diabetologia 时尚杂志「愿景 50 年」举办活动评论两部中会的一篇，以庆典 Diabetologia 时尚杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同十二指肠素病人的「前世和有缘」

基于肠亦同十二指肠素病人的拓展是降糖新的药性品根基深入研究非常顺利且具代表性的例子。在体液深入研究中会断定，低施打和低施打后雌皮质醇排泄的增高量相异，随后断定这一现象的或许是肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的起着。深入研究者小分子和提纯了这些小分子皮质醇并通过低施打至 2 改进型癌症症状，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 小分子被认定为提高介导 GLP-1 的直接唯一可。

今天，有相异类改进型的 DPP-4 小分子可以用于，尽管其结构上和药性代动力学有所相似之处，但这些衍生物的药性效学功能性和针灸大体上十分相似。各种 GLP-1 甘氨酸就有别于相异的缩减模式（如转换、葡萄糖侧链、共价衍生物大分子以及提纯基于微球的缓效抗生素）。

不一定，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要支配餐后摄入量）和长效（24 小时不具备活性、主要支配才行摄入量及提高餐后摄入量波动）两种抗生素。相异 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 小分子的功能性使得基于肠亦同雌皮质醇的病人非常为个性化。

基于肠亦同十二指肠素病人的机遇：现收尾很难碰到的

GLP-1 激活-HT信息技术开发除此以外的拓展主要比较大会在长效抗生素（即每周或非常长等待时间施打一次）和非常加便捷的给药性系统及施打笔设备。现收尾，各种一周一次 GLP-1 激活-HT早就被引进或处于针灸实验收尾。鉴于其病人拱形狭窄，下定义为降糖精准度和胃排泄副起着之间的恒定，来得整体的衍生物，愿景的长效 GLP-1 激活-HT大幅度提高治果而副起着提高似乎不太显然。

其它除此以外静脉植入的微改进型箝制涡轮，很难连续 6 个同年或非常长等待时间无罪释放艾塞那小分子。另外，有些第三世界有 GLP-1 甘氨酸和根基雌皮质醇以通常比例结合的一组剂。这种结合抗生素与个别衍生物来得优势在于整体上能非常好地支配糖化钙（HbA1c）且较 GLP-1 激活-HT单药性病人眩晕副起着经常出现领军非常低。

与联合开发长效衍生物/抗生素的拓展趋势比起应当，亦同使反思其病人发展潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于支配餐后摄入量也将已是热点。愿景衍生物的半衰较短效抗生素非常短仅 1 ~2 h，这些衍生物显然作为长效 GLP-1 激活-HT或甘氨酸对根基雌皮质醇病人的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是眩晕和呕吐的经常出现领军非常高。现收尾，一周一次的低施打 DPP-4 小分子也正要深入研究中会。

基于肠亦同十二指肠素病人的机遇：现收尾还未碰到的

给药性的新的唯一可

低施打 GLP-1 很难完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具极强的降摄入量振荡当，但皮射仍不能使许多症状摄入量恢复正常。经过DPP-4 小分子病人，HbA1c

其它给药性原理除此以外：吸入抗生素，但肝中会 GLP-1 的渐进游离振荡当显然允许这种原理；口腔或直肠给药性，今天早就有所反思，但不太显然在针灸实践中会应当用；GLP-1 直接进入体液循环系统（如腹膜或低施打）的给药性唯一可在愿景显然必需亦同使反思。

弱化介导 GLP-1 排泄是愿景值得反思的作法。现收尾针对排泄 L 肝细胞 G 肽衍生物激活（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法某种程度很难支配摄入量，但支配摄入量直接的衍生物可靠性差。其它自由选择除此以外营养预负荷，主要是肽质成份。事实上，肥胖症出院后介导 GLP-1 pH增高了左右 5 – 10 倍，这强烈支持抑制介导 GLP-1 排泄的理论依据，但是现收尾还未断定理想的抑制 L 肝细胞排泄 GLP-1 的原理。

可以想象，在愿景 50 年，基因病人显然超过一个广泛的针灸应当用程度。通过基因病人技术开发，十二指肠高摄入量素原通过基因病人技术开发（如借助于腺病毒）转移到其它类改进型的肝细胞显然会所致介导 GLP-1 排泄增多。

GIP 激活-HT和糖皮质激素

由于其很难弱化餐后抑制雌皮质醇排泄的病理起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药性品。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 改进型癌症症状中会亦同雌皮质醇排泄起着并不微小，甚至有美联社 GIP 很难增高十二指肠高摄入量素程度。在高摄入量动物模改进型中会，化学修饰的 GIP 甘氨酸具一定的降摄入量振荡当，但并没有在 2 改进型癌症症状中会顺利进行的测试。

同时，在灵长类动物模改进型中会，GIP 糖皮质激素很难加强十二指肠岛真诚阻挠厌食症拓展，但比方说地，这类硫化物也尚能未在癌症或厌食症症状中会顺利进行的测试。鉴于 GIP 在有助于雌皮质醇排泄和脂肪沉积总体普遍存在大多相反的振荡当，我们不能毫无疑问 GIP 激活-HT或糖皮质激素能起到病人起着。

双/多小分子

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类皮质醇也有降糖起着。在动物模改进型中会，诱发十二指肠高摄入量素激活很难加强厌食症和雌皮质醇抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高摄入量素在 2 改进型癌症和厌食症症状中会的针灸病人中会似乎并没有平庸出所需的证据，但在不久的无论如何这些皮质醇与 GLP-1 联用显然已是一种新的的病人作法。通过产生结合小分子，各种激活可以多小分子诱发或阻碍。如胃泌酸可调素不仅能诱发 GLP-1 也能诱发十二指肠高摄入量素激活。结合小分子的小分子使药性品对相异激活的亲和力优化。

三重-HT可起着于 GLP-1、GIP 和十二指肠高摄入量素激活。某种程度来说，联合小分子的起着应当该不错，然而，由于个体皮质醇起着的复杂性以及每种小分子副起着的叠加，更改结合小分子结构上使增重和摄入量支配超过最佳精准度仍具一定的挑战。另外的一个挑战是针灸前深入研究向针灸深入研究的过渡，由于普遍存在类群的相似之处，在体液中会必需更改与相异激活亲和力之间的恒定以超过最佳精准度。

来自排泄的其它药性品病人抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的具肠亦同十二指肠素起着的皮质醇，其它排泄来源的物质也积极参与了糖和光子稳态可调，从而已是愿景的病人抗肿瘤。如源于 L 肝细胞的皮质醇小分子 YY（PYY）具极强的抑止激素的振荡当，显然为病人厌食症和 2 改进型癌症透过另外的唯一可。相反，由胃ε肝细胞排泄的神经细胞，很难有助于饥饿。

因此，拮抗神经细胞的起着显然已是减小增重的直接作法。其他胃肠皮质醇，如胃泌素、十二指肠泌素、胆囊收缩素、甲状腺活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶诱发小分子在病理pH下可以抑制雌皮质醇排泄。因此，某种程度这些皮质醇可以用于 2 改进型癌症的病人。

除此以外有深入研究指出，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH增高和摄入量加强有关，显然是通过激活排泄遗传性 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 起到起着。因此，这些激活也显然已是通过增高 GLP-1 的排泄超过病人目地的潜在抗肿瘤。再一，越来越多的证据指出排泄肠胃的改变很难因素十二指肠岛真诚和生物小分子。因此，可调排泄细菌的都由也显然已是愿景 2 改进型癌症的病人作法。

从肥胖症出院病人实战经验中会断定的药性品病人作法

有大量 2 改进型癌症症状通过整形使癌症缓解，因此，有医生提出整形可以作为 2 改进型癌症症状甚至一些偏执厌食症症状的十分困难的病人作法。但尽量避免介入病人围出院期的死亡领军危险性、转换成不良及其它癌症，我们确信在愿景 50 年肥胖症出院将独自拓展已是一种广泛应当用病人大原理。然而，现收尾的肥胖症出院很难指导以前的深入研究，即复制术后体内的的皮质醇推移或许的药性品病人作法。

到现收尾为止，深入研究要点在于肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1。反思肥胖症出院后癌症缓解的机制显然有助于具体其它潜在的开明病人作法的因素。这些机制除此以外胃肠皮质醇排泄的改变、胃排泄转换成和胆汁酸排泄以及排泄肠胃的推移。此外，排泄排泄的肝细胞因子，如成纤维肝细胞生长因子 19 和 21，显然激活肥胖症出院后摄入量的加强。用于药性学原理看到出院所致其它因子的推移显然会亦同使为了让加强摄入量和增重。

基于肠亦同十二指肠素病人的安全解决办法

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 激活-HT）的长期以来可靠性，暴发十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、白血病、结肠癌、胆囊炎和心脏败血症（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在危险性就有报道。然而，在这总体数据再一仍说明了出良好的危险性现金流比。

基于肠亦同十二指肠素病人的愿景适应当症

现收尾，基于肠亦同十二指肠素的病人主要局限于 2 改进型癌症，但各种深入研究早就说明了出这些药性品在其它适应当症总体有非常为广阔的机遇。基于肠亦同十二指肠素病人愿景的一个准确适应当症为糖耐量受到破坏（IGT）或才行摄入量受到破坏（IFG）。就有报道对于厌食症和糖生物小分子受到破坏的年轻人，GLP-1 激活-HT很难预防癌症的暴发，病人等待时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有在此之后试制提示 DPP-4 小分子对糖生物小分子紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并没有普遍认为为真正的疾病，因而也没有常规的药性品病人指征，这也是这类年轻人药性品病人的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较绝对的界定原理在愿景必需反思。

妊娠期癌症病史的妇女儿童、多囊卵巢综合症妇女儿童、其它 2 改进型癌症的高危年轻人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠亦同十二指肠素病人中会得益。

现收尾，厌食症的暴发和普及早就超过了普及病的程度。GLP-1 激活-HT除此以外在大多第三世界被同意用于病人厌食症，以前也有非常多这总体的应当用。GLP-1 激活-HT整体的施打和剂改进型能否减小增重将假定其为厌食症的终身病人原理。这种病人的潜在其所（长期以来增重减小、阻挠癌症和癌症癌症除此以外缺血性事件）需在大改进型针灸实验中会亦同使检验。但疾病早期的年轻人平庸出的其所显然并不在中晚期组织损害早就拓展到不可逆转时经常出现。

除此以外的一些深入研究指出，可以作为 1 改进型癌症症状雌皮质醇病人的专用病人加强症状摄入量支配。这种联合病人在愿景 50 年是否是很难独自用于还将取决于在其它总体是否是的所设计，如免疫病人或闭环雌皮质醇给药性系统。

基于肠亦同十二指肠素病人的各种缺血性情节的深入研究现收尾正要顺利进行。如果这些深入研究%-有缺血性总体的得益，即使摄入量没有微小相似之处，基于肠亦同十二指肠素的药性品显然在冠心病病人中会应当用广泛。然而，到现收尾为止已完成的缺血性情节试制未说明了出 DPP-4 小分子有微小的心脏人身安全起着，大多或许显然是深入研究所设计、病人自由选择和试制过后等待时间的局限性。长期以来病人或 GLP-1 甘氨酸是否是也平庸如此今天还尚能不明确。

再一，脊髓帕金森氏症病变愿景显然已是基于肠亦同十二指肠素病人的一个适应当症。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脊髓帕金森氏症疾病的动物模改进型中会组织学和功能得到加强。除此以外，也有报道癫痫病症状的记忆和运动障碍也很差，从而提示基于肠亦同十二指肠素疗法在这一信息技术开发的病人发展潜力。

如何亦同使提高肠亦同十二指肠素信息技术开发今后的深入研究？

自 GLP-1 首次认定为雌皮质醇亦同泌剂已今天 30 年。许多病理学的认识和病人原理来自于一些根基深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的病理学振荡当中会许多新的解决办法将在愿景得到可否。愿景 50 年，我们希望碰到非常多基于 GLP-1 及相关小分子功能性的病人原理，随着适应当症的范围不断扩大而依然局限降糖病人，根据症状的必需自由选择最佳的病人原理。今天早就经常出现了许多令人惊叹的结果，愿景一些匪夷所思的断定显然非常加有助于该信息技术开发的亦同使拓展。

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编辑： 杨茜