Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展获选回顾

风湿病教育领域决定性重大突破亚太区简述为我们看不止了在过往的 2018 年中都所取得的决定性重大突破，在这些篇文章中都，该教育领域的主要医学专家描述了他们挑选的本亚太区 3-5 项决定性重大突破，概述了它们的诊断影响，以及对当前和将不会研究转成果的影响。

该亚太区简述在线公开发表于风湿教育领域权威不止版可作 Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将随身携带您置身风湿病教育领域依托重大突破的精彩内容。

1-皮肤病的卫生保健和治制剂

2018 年，皮肤病头痛的治制剂取得了重大重大突破，不止现了一种最初由护士催生的叛低胰岛素皮质醇的监管方法，并有事实说明了别嘌呤醇也许比非布司他不具备更好的心肺部安全性。

决定性重大突破：

以护士为催生的保健可以改善皮肤病病人的治果，而且不具备转生产成本实效 1

非布司他在皮肤病和冠心病病人中都应小心谨慎运常用 2

IL-1β胺康纳单抗病毒可以卫生保健皮肤病头痛而不改变胰岛素皮质醇技术水平 3

皮肤病的监管要求

编号

中选意见

1

医疗部门需以外医疗无关文档，做好病人教育工作

医疗部门运常用风湿病学不会胰岛素皮质醇要求完成达标治制剂，进而以外有效的皮肤病监管

妥善解决病人对癌症的看法，并向他们以外有关皮肤病的性质、情况、关联、后果和治制剂计划的文档

2

评量皮肤病的严重程度和败血症

皮肤病的严重程度可以通过皮肤病石的存在或影像学上的侵蚀来评量

对高血压、淀粉尿病、慢性消化道癌症、冠心病、高血压等共病应完成筛查和相应治制剂

3

设定胰岛素皮质醇浓度的目标

一般病人 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀性皮肤病病人 5 mg/dl

4

开始叛皮质醇治制剂

根据存在的败血症选择叛低皮质醇治制剂和起始治制剂的口服

运常用别嘌呤醇作为二线治制剂

非布司他治制剂同时存在冠心病的病人需要小心谨慎

尽也许病人对也许在开始叛低皮质醇治制剂期间频密引发的皮肤病头痛有卫生保健措施，有卫生保健皮肤病头痛的实施者

5

风险评估胰岛素皮质醇和校准皮质醇治制剂以达到目标

每月风险评估胰岛素皮质醇，直到达到目标

频密的随访病人也许并能坚定不移治制剂

尽也许叛皮质醇治制剂确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞上皮细胞激素是 RA 潜在的靶向治制剂捷径

长期以来细胞上皮细胞激素一直是有机体学的依托，但在过往的十年中都，我们逐渐认识到细胞上皮细胞有机体能量学在可调免疫细胞上皮细胞机制上都的更进一步。2018 年的机制研究转成果不太可能强调细胞上皮细胞激素是类风湿哮喘的潜在治制剂靶点。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？示意三幅我们来看类风湿哮喘 (RA) 中都细胞上皮细胞激素可调组分和免疫细胞上皮细胞的炎症过程，如下三幅所示。己淀粉还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞 RA 关节转成脾脏由此可知滑上皮细胞细胞上皮细胞的侵袭性。通过羟化酶介导 GPR91 吸收的羟化酶其不会内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞的肺部聚合，通过低氧其不会因子 1α(HIF1α) 可调肺部内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞因子 (VEGF) 聚合。单核白血球上皮细胞中都灭活淀粉原小分子酶还原酶 3β(GSK3β) 所致淀粉酵解和氧化激酶减低，自由基聚合减低，真核生物稳态减低，真核生物无关上皮细胞的构转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性重大突破：

转成脾脏由此可知滑上皮细胞细胞上皮细胞激淀粉酵解，传达大量己淀粉还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞其侵袭表型；阻断 HK2 是一种最初治制剂策略 1

通过羟化酶介导 GPR91 摄取的羟化酶其不会内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞的肺部聚合表型，通过低氧其不会因子 1α内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞肺部内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞因子分泌，所致迁往、侵袭和肺部萌发减低 2

在类风湿性哮喘和腹水癌症中都，淀粉原小分子酶还原酶 3β捷径内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞缺少内质网到真核生物转运钙，白血球上皮细胞的激素活动减低 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风机制中都微有机体组的作用

系统性红斑红斑狼疮（SLE）是多人体器官自身免疫癌症的体现，它是由肠道防御捷径的极度激活和对最基本的灵魂都由部分的免疫识别引起。在 2018 年，膀胱免疫和候选菌株的紊乱兼并转成为 SLE 中风机制中都最依托的决定性重大突破。

决定性重大突破：

在红斑狼疮易感小鼠和系统性红斑红斑狼疮 (SLE) 病人亚群中都，菌株从膀胱转到到脾脏，也许驱动趋化因子无关蛋白质的传达和自身抗病毒体的归因于 1

对核淀粉体 Ro60 的原始细菌共栖就是指可作完成免疫开启，可使易感群体归因于生理反应自身免疫和癌症无关的自身免疫 2

与干燥综合征病人相似，SLE 病人膀胱肠道多由此可知性受限；远比之下，这四组病人的口腔肠道都由有很大差异性 3

示意三幅是也许引起 SLE 中风的病菌有机体机制示意三幅：在肥胖人群中都，膀胱一道完好，由多种可作种都由的膀胱肠道处于适度状态。引发明显的系统性红斑红斑狼疮 (SLE) 也许与膀胱肠道多由此可知性受限和膀胱一道受损有关，从而所致许多不尽相同的肠道无关的免疫紊乱。细菌转到到灌注淋巴结和脾脏可所致烯丙基芳香烃介导 (AhR) 系统的酪氯酸、I 型趋化因子 (IFN) 无关蛋白质的传达减低以及自身抗病毒体的归因于。早期膀胱定植构转成 B 细胞上皮细胞库，并且并能微有机体群可作种的适度和对涉及自身免疫中风机理的人类文明自身抗病毒原的细菌直向就是指可作的敏感性。沾染于细菌直系就是指可作可以引发自身抗病毒体（例如核淀粉色氯酸 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 胺来优化治制剂

Wnt 讯号传导捷径是现有常用缺血性的小分子激素制剂的目标。2018 年的研究转成果揭示了更多关于内源性操纵 Wnt 无关讯号传导的文档，以外天然 Wnt 消除机制和最初小分子激素讯号通道，可以用来克服当前治制剂随身携带来的过关斩将。

决定性重大突破：

内源性 Wnt 胺在骨中都的下调，这也许是抗病毒硬化蛋白制剂的小分子激素作用的该平台期情况，也也许是抗病毒 Dickkopf 无关蛋白 1 制剂的受限功效的情况 1-2

Wnt1 讯号通道也许是一种最初冠心病介导无关蛋白 5 (LRP5) 独立的小分子激素捷径 3

从前认为刚毛氯醇-1-衍有机体是偶联因子，如今也许是抗病毒吸收治制剂的靶点 4

针对经典之作 Wnt 讯号传导的制剂随身携带来的过关斩将有很多：针对冠心病介导无关蛋白 5 (LRP5) 内皮细胞上皮细胞细胞上皮细胞的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的抗病毒硬化剂治制剂的初始口服虽然是小分子激素的，须要引发天然 Wnt 胺的下调，并在更进一步不尽相同口服的治制剂中都被放大。随着时间的很长，这种下调消除了治制剂的小分子激素作用，所致「治制剂该平台」。2018 年确定了包含 Wnt 讯号转导和刚毛氯醇-1-衍有机体讯号捷径在内的小分子（或半小分子）讯号捷径。这些捷径否受到天然 Wnt 胺下调的约束已为不明了。攻取 Wnt 胺下调的其他方法是阻断多种胺或引入无治制剂期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-消除 JAK 胺时代的预感

Janus 还原酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞上皮细胞因子靶向北岸讯号传导，可有效治制剂自身非典型癌症和风湿性癌症。如今不太可能研发不止最初 JAK 胺，可以消除消除群体 JAK 细胞上皮细胞捷径，占有更窄细胞上皮细胞因子曲谱，但这些胺与除此以外药可作远比如何？

决定性重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 消除胺，在银屑病哮喘的治制剂中都显著，且没有难以捉摸的安全性问题 1

非甾体类抗病毒炎药作废的强直性脊柱炎病人采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊断试验证明消除 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编者： 高薇