中国药科大学郑亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢官能冠心病眼部病，影响有约2-4%的世界人口。银屑病可分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红血球型银屑病和关节炎型银屑病。无论哪种种类，其三表征和病变特官能都与之关的，都有静脉病变过度、生长异常、对角细胞内分化，以及相当大的免疫细胞内表层，如T细胞内、中都官能粒细胞内和细胞内因子。与其他自身强效癌症和冠心病癌症一样，银屑病繁杂的发病机制最终了口服整合的多向官能和多途径官能。事实上，针对自身强效和黏膜每一次的生物学大小分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人护理之外做显露了重大贡献。尽管自身强效癌症如类风湿官能关节炎(RA)和系统官能结节狼疮(SLE)的治疗取得了重大进展，但仅仅迫切需要有效的治疗。

NF-κB其会嘌呤(NIK,也称为MAP3K14)是一个最重要的经典之中都NF-κB三角洲路径作用于中都TNF核糖核酸可视配体的复合物。NIK蛋白的功能障碍导致许多自身强效癌症和冠心病癌症的发生。虽然NIK大小分子衍生物学对系统官能结节狼疮和毒素其会的肝脏黏膜和损坏的已经想得到很好的证实，但已有NIK大小分子衍生物学作为潜在的银屑病治疗作法的报道。本博士论文报道了将NIK大小分子作为治疗银屑病的特异官能口服的发掘显露与药效审计。

代表官能的NIK衍生物学在结构上

托于在结构上的口服设计

酮类呋喃硫1是由安进Corporation整合的NIK衍生物学，通过统计分析其晶体在结构上，发掘显露溶剂区的空间一般来说允许打开四氢酮类环而终端一新取代托。因此，编者将硫1作为Hit硫，借助于四氢酮类芳基、氨托嘧啶质子化、带入绿地双键等在结构上设计，想得到一新骨架小分子12k，并继续来进行在结构上的优化。

SAR研究者：

编者首先对绿地双键来进行了修饰，带入吗呋喃、、等双键，发掘显露所含吗呋喃的硫12f对NIK带有最更高者的诱导活官能。

在锁定吗呋喃双键后，编者又尝试对炔醇片段来进行优化，锁定噻唑环的炔醇能保持对NIK的最佳活官能。

在以上二次构效父子关系探索后，编者对嘧啶并酮类双环来进行了换成，结果暗示-NH-单元在支架结合Mode下维持最佳的水小分子粒子。

编者在J774腹腔细胞内因子的一氧化碳(NO)生产商诱导活官能和对从肝脏分离的原代T细胞内的抗凋亡活官能来表征替代官能显露的硫。这些数据暗示，硫12f是一种更高效的抗炎的NIK衍生物学，并来进行必要官能的研究者。

由于化后12f是混旋体，编者对其来进行了构型拆分想得到硫22和23，而硫22对NIK的活官能比23要强11倍大有约。

同时，编者也在268种嘌呤上表征了硫12f的选择官能，该硫选择官能较强。

编者审计了硫12f对BEAS-2B细胞内病变的IL-6和J774细胞内因子关的炎官能托因的传达。硫12f能相当大地诱导IL-6的病变，减少TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA更高水平。

最后，编者必要官能在体内探索了硫12f对IMQ其会的银屑病的咖啡因。远比数学模型三组，给药三组减缓了侵袭官能结节、疼痛、鳞片等皮炎表型。而且，Elisa侦测THFα和IL-17A相当大减少，并呈现剂量依存父子关系。

银屑病病变的表现形式是腺体和真皮三组织细胞内过度凋亡和细胞内因子等免疫细胞内表层。与数学模型三组远比，给药三组小鼠的眼部Ki-67+细胞内存量明显减少。免疫荧光图像暗示，给药三组减少了眼部细胞内因子募集作用。

硫12f通过特异官能NIK表现显露剂量依赖官能诱导NF-κB通路。数学模型三组中都NIK三角洲的p52更高水平明显更高于给药三组，且存在剂量依赖父子关系。编者还发掘显露了与NF-κB路径通路关的托因的传达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中都关键作用。这些结果暗示,12f通过特异官能NIK来调节NF-κB路径通路的激活，减缓腺体和真皮人体内和细胞内因子表层。

总结：

在本研究者中都，通过在结构上活官能父子关系研究者，硫12f被鉴定为对268种野生型嘌呤带有更高选择官能的更高效NIK衍生物学。硫12f分别对细胞内因子(J744)和肝脏T细胞内产生的NO反感诱导和抗凋亡活官能。硫12f在PK官能质和对LPS其会的BEAS-2B细胞内IL-6病变的诱导能够之外优于安进Corporation整合的已知NIK衍生物学。这项工作为NIK衍生物学的设计和整合提供了一个一新思路，并首次提显露了将NIK衍生物学作为治疗银屑病新作法的有可能。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.